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詹妮弗·汉普顿·希尔(JenniferHamptonHill)博士的工作表明，恢复肠道中丢失的细菌信号可以刺激胰岛素生成细胞的发育，从而可能预防与1型糖尿病(T1D)相关的自身免疫破坏，因此赢得了今年的NOSTER&ScienceMicrobiome奖奖。
“当我们开始这项工作时，几乎对微生物群在1型糖尿病中的作用一无所知，”Hill说。虽然已经确定T1D患者的微生物群多样性降低——这表明他们已经失去了发挥重要疾病保护作用的特定细菌，或者从未被它们定植——但Hill的工作更进一步，表明一种特定的细菌蛋白BefA，在啮齿动物和人类肠道微生物中发现，可以帮助恢复胰岛素的产生。“如果我们能够继续了解更多关于驱动微生物群特定作用的机制，”希尔说，“我认为我们可以……有望利用这些知识来治疗许多自身免疫性疾病。”Hill在《科学》杂志上发表了一篇题为“从错误到ß细胞”的文章，报告了这项工作。
一百年前，弗雷德里克·班廷(FrederickBanting)和查尔斯·贝斯特(CharlesBest)通过发现胰岛素激素改变了1型糖尿病的预后。此后，科学家们在了解T1D方面取得了巨大进展，目前已知T1D是一种自身免疫性疾病，其特征是胰腺中产生胰岛素的ß细胞遭到破坏。
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T1D的治疗方法侧重于恢复内源性胰岛素或调节自身免疫。“然而，治愈方法仍然难以被发现，其实现需要采取双重方法，在调节自身免疫的同时恢复内源性胰岛素的产生。”希尔写道。与前一种方法(恢复胰岛素)相关的显着进展是，该领域在刺激内源性胰岛素更新方面还没有太多运气。造成这种情况的原因之一是啮齿动物和人类之间的β细胞生理学不一致。
“虽然小鼠和大鼠与我们有很多相似之处，但也存在重要的差异，”希尔说。“当研究人员测试小鼠胰岛的令人兴奋的发现是否可以转化为人类胰岛时，这些差异常常变得明显。”
Hill解释说，该领域的许多人发现人类ß细胞对强烈刺激啮齿动物细胞的信号一再抗拒。但她和同事发现了一种恢复胰岛素的途径，可以刺激啮齿动物细胞，并为人类β细胞带来希望。
希尔和同事们假设，由于动物是在微生物世界中进化的，因此它们利用微生物线索来收集有关环境的信息(例如当地营养物质的可用性)并设置它们的新陈代谢相匹配是合理的。“我们研究了动物是否利用微生物信号来调节产生保守代谢调节剂胰岛素的细胞数量，”希尔解释道。“为了优化这些细胞发育所需的能量，动物需要将胰岛素生产能力与环境养分可用性相匹配。因此，我们假设宿主会整合来自其驻留微生物组的信息来完成这种优化。”
因此，希尔的团队着手研究动物是否通过整合来自其常驻微生物组的信息来调节产生胰岛素的细胞数量。为了验证这个想法，他们使用斑马鱼模型来研究有或没有微生物群的胰腺β细胞的发育。Hill在已发表的报告中指出：“我们利用脊椎动物斑马鱼模型，通过比较无菌或无菌(GF)幼虫与传统饲养(CV)携带微生物的幼虫，研究有或没有微生物群的胰腺β细胞的发育。””。当将没有微生物的环境中生长的幼虫与传统饲养的携带微生物的幼虫进行比较时，他们发现后者的幼虫比无微生物的幼虫具有更多的β细胞。
然后，Hill解释说，采用还原论方法，“我们系统地添加了个体斑马鱼肠道细菌及其分泌产物，直到我们鉴定出足以恢复GFß细胞质量的单一蛋白质。我们鉴定出的蛋白质以前是未知的，我们将其命名为ß细胞扩张因子A(BefA)。
为了测试BefA是否在哺乳动物物种中引起类似的反应，他们分析了无微生物小鼠模型中的ß细胞发育。他们表明，添加纯化的BefA足以增加这些动物发育中的β细胞质量。“我们不仅发现新生的GF小鼠与GF幼鱼一样缺乏β细胞，而且纯化的BefA足以增加它们正在发育的β细胞质量，”Hill在论文中写道。
詹妮弗·希尔[詹妮弗·希尔]
研究小组的研究发现Befa可能源自某些微生物组物种。“对BefA相关序列的搜索发现了一些肠杆菌科细菌的同源物，这些细菌通常存在于健康哺乳动物出生后的微生物组中，此时ß细胞通常会大幅扩增。”
为什么BefA进化为微生物产品仍然是一个问题。研究小组解析了BefA的晶体结构，并确定了一个先前未知的蛋白质折叠，该蛋白质折叠具有足以发挥蛋白质活性的假定脂质结合结构域。研究小组还确定，BefA能够结合并扰乱脂质双层，该小组指出，这是抗菌蛋白(如Reg蛋白)所共有的，抗菌蛋白在肠道中分泌，以防止微生物感染。
“我们知道BefA可以结合并破坏细胞膜，这是抗菌蛋白(AMP)的标志，细菌倾向于利用AMP作为对抗其他微生物的小型武器，”Hill指出。“但我们仍然没有完全了解BefA生产在复杂微生物群落背景下提供的优势。这些都是需要思考的重要问题，因为如果我们能够了解导致细菌产生BefA的环境，我们也许能够利用这些知识来促进更容易感染疾病的宿主自然产生BefA。”
Hill表示，了解BefA影响ß细胞的机制可以为研究人员恢复或增加ß细胞的产生铺平道路，尽管她指出她自己的工作一直集中在细胞发育上，而且婴儿与成熟成人的ß细胞之间存在重要差异。
“我们目前正在进行实验，以评估BefA对晚年生活以及成熟ß细胞的影响，”Hill说。“因为我们发现的BefA[在脊椎动物中]高度保守……我们对我们的发现克服[现有]翻译障碍的潜力感到乐观……如果BefA可以促进成熟成体ß细胞的周转或再生，那将是有希望的作为一种潜在的ß细胞替代疗法。”正如她在文章中总结的那样，“将当前微生物组多样性下降理解为古代发育线索的丧失，使我们能够想象未来的策略，以纠正人类胰腺发育过程中传递的环境信息，以预防T1D。”
今天经常讨论的卫生假说认为，我们更常见的某些疾病(例如T1D)是社会实践改变的结果，社会实践减少了微生物暴露并降低了微生物组多样性。“就T1D而言，肠道微生物组多样性下降是疾病发作的特征，并且可以预测疾病的发生，这表明高危儿童可能缺少具有缓解疾病功能的特定微生物，”希尔写道。研究小组在论文中进一步提出，在携带T1D风险等位基因的儿童中强化这些微生物活动可能是预防或延缓疾病的策略。
希尔最初被加州洪堡州立大学一位鼓舞人心的本科生教授帕蒂·西林(PattySiering)所吸引，对微生物学研究产生了兴趣。“在她的实验室工作确实向我揭示了细菌基因组未经探索的空间中隐藏着多少潜力。”
本科毕业后，Hill在加州大学旧金山分校DidierStainier的实验室完成了一项奖学金，从事斑马鱼β细胞再生的研究，创造了独特的研究途径，最终导致她的获奖研究。
“当我在俄勒冈州KarenGuillemin的实验室开始我的论文时，她是研究发育过程中微生物群影响的新兴领导者，与我之前在微生物学和ß细胞发育方面仅有的研究经验结合起来有点偶然。令我们惊讶的是，这是一个真正可行的想法!”希尔说。
希尔因其以糖尿病为重点的工作而获得诺斯特和科学微生物组奖，旨在奖励年轻研究人员致力于任何有机体微生物群功能属性的创新研究，这些研究有可能有助于我们对人类或兽医健康和疾病的理解，或指导治疗干预。
希尔反思了在她的研究领域获得该奖项的意义。“微生物组领域正在开展令人惊叹且引人入胜的工作，”她说，“被选中是一种巨大的荣誉。我很高兴得到认可，尤其是作为一名试图建立自己的利基市场的年轻科学家。我的工作得到了杰出导师和同事的支持，如果没有他们，这当然是不可能的。我非常感激。这是研究微生物群的一个非常激动人心的时刻，这个奖项有助于引起人们对该领域所提供的创新的关注。”
Noster公司首席执行官KoheyKitao表示：“控制微生物组有望有助于预防和治疗许多慢性疾病。我真诚地希望该奖项能够激励年轻科学家热情地进行研究，开发基于微生物组的治疗方法。”造福人类健康的药物，以及将成为地球未来建筑师的世界儿童将受到科学发现奇迹的启发。”
《科学》高级编辑卡罗琳·阿什(CarolineAsh)补充道：“2022年NOSTER/科学奖的提交作品非常出色。”“能够一睹当今一代科学家为了解微生物群与其宿主的相互作用所做的迷人、复杂和重要的研究，我感到非常荣幸。”
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